Молекула химеры: российские ученые разрабатывают соединения для борьбы с раком
.
коллегами разработали нетоксичные для здоровых тканей соединения, способные подавлять активность злокачественных клеток. Ученые не исключают, что полученные вещества могут стать основой для противораковых препаратов.
Молекулярный метод борьбы с раком считается одним из наиболее перспективных. Суть метода заключается в избирательном разрушении специальных белков, жизненно важных для функционирования раковых клеток.
Для этого ученые задействуют естественный механизм внутриклеточной очистки от поврежденных белков. Обычно такие белки, которые могут нарушать нормальную функцию клеток, обнаруживаются специальным ферментом - убиквитиназой. Он присоединяет к белковой цепи другой белок - убиквитин, который становится для него "черной меткой". Такая "меченая" белковая молекула быстро разрушается специальными клеточными органеллами - протеасомами.
Идея использовать этот механизм для уничтожения специфических белков раковых клеток возникла в научном сообществе еще в начале 2000-х годов. Его суть заключается в объединении фермента убиквитиназы с белком, подлежащим разрушению, с помощью молекулы-медиатора. Полученную структуру химики называют химерной молекулой. Вещество, которое служит "связующим звеном" между ферментом и белком, называется "лигандом", а вся технология целенаправленного разрушения белка называется PROTAC (протеолиз, нацеленный на химеры).
"В наши дни миллиарды долларов инвестируются в разработку лекарств на основе химерных молекул, и почти каждая крупная фармацевтическая компания хочет иметь их в своем портфеле. Химерные конструкции этого типа являются идеальным "киллером", потому что они могут быть изготовлены так, чтобы соответствовать практически любому желаемому белку-мишени. В то же время они работают в клетке в крайне низких концентрациях, что помогает избежать побочных эффектов", - рассказал RT Михаил Красавин, доктор химических наук, заведующий лабораторией синтеза биоактивных малых молекул Санкт-Петербургского государственного университета.
На сегодняшний день молекулы уже известных иммуномодулирующих препаратов - талидомида и его близких аналогов - чаще всего выступают в качестве "мостика" для связывания с белками. Однако употребление этих веществ беременными женщинами приводило к серьезным нарушениям развития у детей.
Российские ученые совместно с зарубежными коллегами нашли альтернативу потенциально опасным соединениям. Химики синтезировали 20 различных молекул на основе глутаримида, органического азотсодержащего вещества, которое нетоксично и охотно связывается с ферментами и белками внутри клетки. Глутаримид уже используется в фармакологии в качестве компонента препаратов с седативным и психостимулирующим действием.
Авторы работы протестировали полученные молекулы in vitro в ходе экспериментов на живых раковых клетках. Соединения, содержащие серу, показали наилучшие результаты: они были в два раза эффективнее в связывании с ферментом и белком-мишенью, чем их существующие аналоги. Новые молекулы оказались способны подавлять активность раковых клеток костного мозга, не вызывая токсического эффекта.
По мнению ученых, полученные соединения в будущем могут стать основой для ряда противоопухолевых препаратов.